George Augustín Nicolás Ruiz de Santayana nasceu em Madri, em 16 de dezembro de 1863. Descendente de uma família aristocrática empobrecida, em 1872 mudou-se com sua família para Boston, nos Estados Unidos. Estudou na Universidade Harvard de Cambridge, Massachusetts, e ampliou sua formação na Alemanha e no Reino Unido. Regressou a Harvard para completar a tese de doutorado sobre o filósofo William James. A partir de 1889, lecionou filosofia em Harvard.

A primeira obra de Santayana, The Sense of Beauty (1896; O sentido da beleza), é uma importante contribuição para a estética, que o autor opõe à fealdade da vida no Novo Mundo industrializado. The Life of Reason (1905-1906; A vida da razão) foi escrita após a leitura da Phänomenologie des Geistes (1807; Fenomenologia do espírito) de Hegel. Nessa obra, considera que a vida da razão não se restringe a atividades puramente intelectuais, pois a razão, em todas as suas manifestações, compreende uma integração de instinto e reflexão. Entre 1910 e 1913 produziu uma série de ensaios sobre a poesia de Shelley e as teorias filosóficas de Bertrand Russell e Henri Bergson.

Em 1924 radicou-se definitivamente em Roma. Seu sistema filosófico aparece em quatro volumes complementares, publicados entre 1928 e 1940, e reunidos sob o título Realms of Being (1942; Os reinos do ser). Nesses trabalhos, Santayana esclarece aspectos de seu materialismo sui generis, no qual o reino da matéria é a ordem primária da realidade, embora no curso de seu desenvolvimento a matéria se torne consciente e origine a razão. Esta oferece uma visão correta das "essências" da realidade que, derivadas da ordem material, são irredutíveis a ela e encontram repouso no intelecto. Nem todas as essências que o entendimento humano concebe, no entanto, têm correlação com o real. A tarefa fundamental da filosofia seria, assim, delimitar os diversos domínios do conhecimento e dissipar as confusões entre campos como a ciência, a teologia, a ética e a arte.

Autor também, entre outras obras, de um romance psicológico com traços autobiográficos, The Last Puritan (1935; O último puritano), seu último trabalho filosófico foi Dominations and Powers (1951; Dominação e poder), análise do homem em sociedade, na qual defende uma teoria política semelhante à das ditaduras modernas. Santayana passou seus últimos anos como hóspede de um convento em Roma, cidade onde morreu em 26 de setembro de 1952.